Η χρήση της εξωσωματικής κυκλοφορίας συνετέλεσε στην καθιέρωση της αορτοστεφανιαίας παράκαμψης στην αντιμετώπιση της στεφανιαίας νόσου καθώς και στην εν γένει πρόοδο της καρδιοχειρουργικής. Η Ε/Κ όμως ενοχοποιείται για μιά σειρά δυνητικά επιβλαβών καταστάσεων με τις οποίες είναι συνυφασμένη. Εν πρώτοις λοιπόν, η επαφή όμως του αίματος με τις μη επιθηλιοποιημένες επιφάνειες του κυκλώματος της εξωσωματικής κυκλοφορίας προκαλεί την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος και την εκδήλωση του Συνδρόμου Συστηματικής Φλεγμονώδους Αντίδρασης (Systematic Inflammatory Response Syndrome, SIRS). Επιπροσθέτως κατά τη διάρκεια των καρδιοχειρουργικών επεμβάσεων, που εκτελούνται με την χρήση της Εξωσωματικής Κυκλοφορίας (Ε/Κ), ο παροδικός αορτικός αποκλεισμός προκαλεί τραύμα «Ισχαιμίας-Επανακυκλοφορίας» (Ischemia-Reperfusion Injury), το οποίο μπορεί να εκδηλωθεί κλινικά με οξείες καταστάσεις καρδιακής δυσλειτουργίας, όπως το απόπληκτο ή το χειμάζον μυοκάρδιο. Η κλινική εμφάνιση των επιβλαβών αυτών καταστάσεων ποικίλει όσον αφορά τη βαρύτητα εκδήλωσής τους και περιλαμβάνει ένα ευρύ φάσμα εκδηλώσεων, που κυμαίνεται από μία ήπια οργανική δυσλειτουργία έως και ανεπάρκεια πολλών οργάνων πολλών συστημάτων.
Οι μεταλλοπρωτεϊνάσες (ΜΜΡs) είναι πρωτεολυτικά ένζυμα υπεύθυνα για την αποδόμηση συστατικών της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας, τόσο σε φυσιολογικές διαδικασίες, όσο και σε παθολογικές διαδικασίες. Η δράση των ΜΜΡs εξαρτάται από τη σχετική συγκέντρωση των ενεργών μορφών και των αντίστοιχων φυσικών αναστολέων τους (TIMPs). Σε έδαφος παθολογικών διεργασιών η ισορροπία διαταράσσεται. Η αναγνωρισμένη πρωτεολυτική τους δράση, από τις αρχικές έρευνες, τις έκαναν γνωστές για τη συσχέτισή τους με χρόνιες καταστάσεις. Από πρόσφατες όμως έρευνες φαίνεται ότι εμπλέκονται και σε οξείες πρωτεολυτικές διεργασίες που δεν αφορούν την εξωκυττάρια θεμέλια ουσία. Στα πλαίσια της διερεύνησης των οξέων παθολογικών καταστάσεων με τις οποίες σχετίζονται οι MMPs, έγιναν και οι πρώτες μελέτες που αφορούν στις μεταβολές των επιπέδων των MMPs κατά τη διάρκεια των καρδιοχειρουργικών επεμβάσεων με τη χρήση της Ε/Κ.
Η πρόκληση της συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης και του τραύματος «Ισχαιμίας-Επαναιμάτωσης» κατά την Ε/Κ έχει βρεθεί ότι σχετίζεται μεταξύ των άλλων και με την ενεργοποίηση των ΜΜΡs. Η συσχέτιση της Ε/Κ και της ενεργοποίησης των ΜΜΡs προήλθε από την παρατήρηση αυξημένης αποδομητικής δραστηριότητας στο διάμεσο χώρο και ειδικότερα στο επίπεδο της βασικής μεμβράνης, κατά την Ε/Κ, η οποία έχει ως αποτέλεσμα την αλλαγή της γεωμετρίας του ενδοθηλίου και τη διαταραχή του ενδοθηλιακού φραγμού, με τελικό αποτέλεσμα το ιστικό οίδημα και την οργανική δεισλειτουργία. Η αναβίωση όμως της στεφανιαίας χειρουργικής χωρίς Ε/Κ, την τελευταία δεκαετία, και η εγκαθίδρυσή της, βασίστηκε στο επιχείρημα ότι η απουσία της Ε/Κ μειώνει σημαντικά την απελευθέρωση των προφλεγμονωδών εκείνων ουσιών που προκαλούν την πυροδότηση του συνδρόμου SIRS, αλλά και περιορίζει το το τραύμα «Ισχαιμίας-Επαναιμάτωσης», καθώς δεν χαρακτηρίζεται από γενικευμένη ισχαιμία, αλλά από διαλείπουσα, τοπική ισχαιμία.
Στη παρούσα προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη, που πραγματοποιήθηκε στην Α’ Κλινική Θώρακος, Καρδιάς και Μεγάλων Αγγείων του ΑΠΘ, συμμετείχαν 40 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε προγραμματισμένη αορτοστεφανιαία παράκαμψη. Οι ασθενείς πληρούσαν τα κριτήρια εισόδου και αποκλεισμού της μελέτης αυτής, που καθορίστηκαν βάσει των υπαρχόντων βιβλιογραφικών δεδομένων. Οι ασθενείς κατά την εισαγωγή τους τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες, με παρόμοια δημογραφικά στοιχεία. Στην Ομάδα Α, στην οποία οι ασθενείς χειρουργήθηκαν με τη χρήση της εξωσωματικής κυκλοφορίας (CCABG) και στην Ομάδα Β, στην οποία οι ασθενείς χειρουργήθηκαν χωρίς εξωσωματική κυκλοφορία (OPCAB). Από τους ασθενείς και των δύο ομάδων λήφθηκε αίμα από τον καθετήρα της κεντρικής φλεβικής γραμμής για τον προσδιορισμό των επιπέδων των ΜΜΡ-9, ΜΜΡ-13, ΤΙΜΡ-1 και ΤΙΜΡ-4 στον ορό του αίματος σε τέσσερεις χρονικές στιγμές της επέμβασης. Στην Ομάδα Α ελήφθησαν τέσσερα δείγματα κατά την τομή του δέρματος (Τ1), κατά την άρση του αορτικού αποκλεισμού (Τ2), κατά την αναστροφή της ηπαρίνης με πρωταμίνη (Τ3) και μετά τη συρραφή του δέρματος (Τ4). Στην Ομάδα Β τα δείγματα ελήφθησαν κατά την τομή του δέρματος (Τ1), κατά το τέλος των περιφερικών αναστομώσεων/χειρουργικών χειρισμών (Τ2), κατά την αναστροφή της ηπαρίνης με πρωταμίνη (Τ3) και μετά τη συρραφή του δέρματος (Τ4).
Η μελέτη των προεγχειρητικών τιμών των επιπέδων των ΜΜΡ-9, ΜΜΡ-13, ΤΙΜΡ-1 και ΤΙΜΡ-4 σε σχέση με τον καρδιοχειρουργικό κίνδυνο (εκτιμούμενο με το EuroSCORE) και τη βαρύτητα της στεφανιαίας νόσου (εκτιμουμένης με τον αριθμό των απαιτούμενων μοσχευμάτων) έδειξε οτι δεν υπάρχει καμιά συσχέτιση μεταξύ τους.
Από τη μελέτη των επιπέδων της ΜMP-9 και των TIMPs στις διάφορες χρονικές φάσεις των επεμβάσεων των δύο ομάδων, συμπεραίνεται ότι στις επεμβάσεις αορτοστεφανιαίας παράκαμψης με Ε/Κ (CCABG) η επίδραση του τραύματος που προκαλείται από την επαφή του αίματος με το κύκλωμα της Ε/Κ και η επίδραση του τραύματος Ισχαιμίας /Επαναιμάτωσης έχουν σαν αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων της ΜΜΡ-9 στο αίμα με συνέπεια τη μείωση των επιπέδων του ΤΙΜΡ-1, λόγω ενδογενούς προσπάθειας του οργανισμού να δεσμεύσει μέρος από την παραγόμενη ΜΜΡ-9. Οι μεταβολές αυτές γίνονται εμφανείς αμέσως πριν την αποσύνδεση του ασθενούς από το κύκλωμα της Ε/Κ (Τ1-Τ3). Μετά την αποσύνδεση του ασθενούς από το κύκλωμα της Ε/Κ και μέχρι το τέλος της επέμβασης (Τ3-Τ4), η παραγωγή της ΜΜΡ-9 σταματά, με αποτέλεσμα την μείωση των επιπέδων της στο αίμα η οποία δεν σχετίζεται με την ενδογενή αναστολή της από τους TIMP-1 και ΤΙΜΡ-4.
Αντίθετα στις επεμβάσεις αορτοστεφανιαίας παράκαμψης χωρίς Ε/Κ (ΟΡCAB), η επίδραση του τραύματος που προκαλείται από τις διακοπτόμενες φάσεις τοπικής ισχαιμίας λόγω των χειρουργικών χειρισμών, κατά την εκτέλεση των περιφερικών αναστομώσεων (Τ1-Τ2), δεν προκαλεί ενεργοποίηση της ΜΜΡ-9. Κατά τη φάση επαναιμάτωσης που ακολουθεί (Τ2-Τ3), η επίδραση του τραύματος Επαναιμάτωσης επίσης δεν προκαλεί ενεργοποίηση της ΜΜΡ-9.
Από τη μελέτη των επιπέδων της ΜMP-13 και των TIMP-1, ΤΙΜΡ-4 των δύο ομάδων, δεν παρουσιάζεται καμιά στατιστικά σημαντική μεταβολή των τιμων της ΜMP-13 στις διάφορες φάσεις των δύο τύπων επεμβάσεων, ούτε και συσχέτιση των τιμων της με τους TIMP-1 και ΤΙΜΡ-4.
Συμπερασματικά οι εγχειρήσεις CCABG προκαλούν αυξημένη παραγωγή της ΜΜΡ-9 για ένα ικανό χρονικό διάστημα. Για τη συσχέτιση της αυξημένης αυτής έκφρασης της ΜΜΡ-9 με υψηλή νοσηρότητα, δυσλειτουργίες ζωτικών οργάνων και δυσμενή κλινικά σύνδρομα σε επεμβάσεις CCABG απαιτούνται περαιτέρω έρευνες. Ενδιαφέρον επίσης πεδίο μελλοντικής έρευνας αποτελεί η χρήση εξωγενών αναστολέων της ΜΜΡ-9, για τον περιορισμό της αύξησης των επιπέδων της κατά τη διάρκεια επεμβάσεων CCABG και η πιθανή μείωση των κλινικών συνεπειών με τις οποίες σχετίζεται.

The use of the Cardiopulmonary Bypass (CPB) contributed to the establishment of coronary bypass surgery as treatment of choise in ischemic heart disease and also to the significant progress in all fields of cardiac surgery. However CPB may be responsible for a series of potentially dangerous consequences with which it is associated. First, the contact of blood with the non-epithelial surface of the CPB tubing results in the activation of the immune system and the development of the Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS). Additionally, during cardiac surgery operations performed under CPB, the temporary aortic cross clamping causes the Ischemia-Reperfusion Injury, which can manifest clinically with acute cardiac dysfunction, due to stunned or hibernating myocardium. These adverse consequences of CPB may be of variable clinical severity and may include a wide variety of presentations, ranging from mild organ dysfunction to multisystem organ failure.

Matrix metalloproteinases (ΜΜΡs) are proteolytic enzymes that are responsible for the degradation of the extracellular matrix, both during normal physiological processes but also in pathologic conditions. The activity of MMPs depends on the synthesis of their active enzymic forms and their endogenous regulators – Tissue Inhibitors of Metalloproteinases (TIMPs). The equilibrium between active MMPs and their inhibitors determines the net proteolytic activity. Since early studies, the known proteolytic action of MMPs has implicated them with chronic conditions. However recent studies show that MMPs are also involved in acute proteolytic processes that do not just target the extracellular matrix. In the context of investigating the acute pathologies associated with the MMPs, the results of the first studies, relating to changes in the levels of MMPs during cardiac surgery with the use of CPB, were reported.

The development of SIRS and Ischemia-Reperfusion injury during CPB has been found to be associated with the activation of MMPs. The association of CPB and increased activity of MMPs was derived from the discovery of increased proteolytic at the extracellular matrix, especially the basement membrane during CPB. This increased degradative action resulted in alteration of endothelial geometrical relationships, compromising the endothelial barrier, ultimately leading to tissue edema and organ dysfunction.

The re-emergence and adoption of coronary surgery without CPB is based on the argument that, eliminating CPB significantly, decreases the secretion of proinflammatory substances that stimulate the SIRS syndrome, and reduces the duration of ischemia which is responsible for Ischemia-Reperfusion injury.

The current prospective, randomized study was performed at the Cardiothoracic Surgery Department of Aristotle University of Thessaloniki and included 40 patients who underwent elective coronary bypass. The inclusion and exclusion criteria of the study were determined based on a thorough literature review. During their entrance in the study, the patients were randomized into two groups, and post-randomization analysis of the two groups showed as expected that they have similar demographic characteristics. Group A patients (CCABG) underwent coronary bypass under CPB, while Group B patients (OPCAB) underwent off-pump coronary bypass without CPB. Blood was drawn from the central venous catheter of all patients, in order to measure plasma levels of MMP-9, MMP-13, TIMP-1 and TIMP-4 at four specific timepoints during the surgery. The 4 different time-points included: immediately before initial skin incision (T1), after aortic clamp release for Group A or after the completion of peripheral anastomoses/surgical manipulations for Group B (T2), after heparin-reversal with protamine sulfate (T3), and after completion of skin suturing (T4).

There was no association between the pre-operative levels of MMP-9/MMP-13/TIMP-1/TIMP-4 (T1) and the surgical risk (as estimated by EuroSCORE) or the severity of the coronary artery disease (as estimated by the number of grafts needed).

Analysis of the levels of MMP-9 and TIMPs between the two groups at various timepoints showed that during CPB (CCABG) in coronary bypass surgery – which is associated with trauma due to blood contact with the CPB-circuit tubing and also Ischemia-Reperfusion injury after aortic clamp release – there is an increase of the plasma levels of MMP-9, with consequent decrease of the plasma levels of TIMP-1. These changes become evident immediately before the disconnection of the patient from the CPB circuit (Τ1-Τ3). After the disconnection of the patient from the CPB circuit and until the end of the operation (Τ3-T4), the MMP-9 activation ceases and its plasma level drops, but this is not associated with its endogenous suppression by TIMPs.

On the other hand, in coronary bypass surgery without CPB (OPCAB) – which is associated with intermittent periods of local ischemia secondary to surgical manipulations for the performing of the peripheral anastomoses – there is no activation of MMP-9 (T1-Τ2). During the subsequent reperfusion phase (T2-Τ3), there is also no activation of MMP-9.

Analysis of the levels of MMP-13 shows that they do not exhibit any statistically significant change between the two groups at any of the timepoints, and there are no associated changes in TIMPs levels.

In conclusion, CCABG operations involve the production and activation of MMP-9 for a significant duration of time. The association of increased MMP-9 expression with high morbidity, organ dysfunction and clinical syndromes in CCABG operations necessitates further studies. Another area of future research pertains to the administration of exogenous inhibitors of MMP-9, in order to limit the increase in MMP-9 levels and potentially reduce the associated clinical consequences.